CERVARIX – VẮC XIN NGỪA UNG THƯ CỔ TỬ CUNG (BỈ)

Cơ chế hoạt động Bằng chứng dịch tễ khẳng định rằng nhiễm khuẩn dai dẳng với các tuýp HPV gây ung thư là nguyên nhân của phần lớn các trường hợp ung thư cổ tử cung trên toàn cầu.

CervarixTM là vaccine tái tổ hợp không lây nhiễm được sản xuất từ các hạt tương tự virus tinh chế cao (VLPs) với lớp protein L1 chủ yếu HPV-16 và HPV-18 không chứa DNA. Do VLPs không chứa DNA của virus nên chúng không có khả năng lây nhiễm tế bào, tái sinh hay gây bệnh. Các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh rằng hiệu quả của vaccine L1 VLP chủ yếu là gián tiếp bằng cách tạo đáp ứng miễn dịch dịch thể và trí nhớ miễn dịch qua trung gian tế bào.

Kết quả nghiên cứu lâm sàng cho thấy CervarixTM được bổ trợ với AS04 có tác dụng tạo đáp ứng miễn dịch kéo dài và cao hơn so với các kháng nguyên cùng loại nhưng bổ trợ với muối nhôm [Al(OH)3].

Dựa trên một ý kiến đồng thuận quy mô lớn của các chuyên gia(“Vaccine HPV và sàng lọc phòng ngừa Ung thư Cổ tử cung”, Vaccine 24,tập bổ sung 3, 31 tháng 8 năm 2006) các tuýp HPV phổ biến nhất đã được xác định được ở các ung thư cổ tử cung là HPV-16, -18, -45, -31, -33, -52, -58, -35,-59, -39, -51, -73, -68 và -66 theo thứ tự giảm dần về tần suất mắc.

(*) tương ứng với HSIL (tổn thương biểu mô vảy mức độ cao)

(**) tương ứng với LSIL ( tổn thương biểu mô vảy mức độ thấp)

(***) các tế bào vảy không điển hình chưa được xác định làcó ý nghĩa.

NA: không áp dụng.

Hiệu quả phòng ngừa Hiệu quả củavaccine CervarixTM được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng giaiđoạn II và III ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng (HPV-001/007 và HPV-008) trên tổngsố 19778 phụ nữ từ 15 đến 25 tuổi.

Thử nghiệm HPV-001/007 được tiến hành ở Bắc Mỹ và MỹLa-tinh. Tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu gồm: âm tính với DNA HPV gây ungthư (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 và 68) khi xét nghiệmmẫu cổ tử cung, kháng thể kháng HPV-16 và HPV-18 trong huyết thanh âm tính và tếbào bình thường. Các đặc tính này đại diện cho 1 quần thể chưa phơi nhiễm vớicác tuýp HPV gây ung thư trước khi tiêm vaccine (“quần thể chưa phơi nhiễm”).

Thử nghiệm HPV-008 đã được tiến hành tại Bắc Mỹ, Mỹ La-tinh,Châu âu, Châu á Thái Bình Dương và Úc. Trước khi tiêm vaccine, tiến hành lấy mẫuđể xác định DNA của HPV gây ung thư (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,56, 58, 59, 66 và 68) và kiểm tra kháng thể kháng HPV-16 và HPV-18 trong huyếtthanh. Chỉ những phụ nữ không có biểu hiện gì về nhiễm HPV cũng như tổn thươngtế bào mới được tiêm vaccine. Các đặc tính này cũng đại diện cho “quần thểchung” gồm cả phụ nữ đã phơi nhiễm với HPV trước khi tiêm vaccine.

Cũng như bất kỳ thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả phòngngừa nào khác, các đối tượng đã bị nhiễm trước đó với các tuýp HPV liên quan sẽkhông được đánh giá hiệu quả với tuýp đó.

Trong tất cả các nghiên cứu, các tiêu chuẩn sau đây đượcđánh giá:

– CIN2+ (u biểu mô mức độ 2 và các tổn thương mức độ caohơn).

– CIN1+ (u biểu mô mức độ 1 và các tổn thương mức độ caohơn)

– Các bất thường về tế bào bao gồm các tế bào vảy không điểnhình chưa được xác định là có ý nghĩa (ASC-US), các tổn thương biểu mô vảy mứcđộ thấp (LSIL), các tổn thương biểu mô vảy mức độ cao (HSIL) và ASC-US của mứcđộ cao nghi ngờ (ASC-H).

– Nhiễm trùng kéo dài 12 tháng (ví dụ: ít nhất 2 mẫu dươngtính với cùng 1 mẫu HPV trong khoảng thời gian trên 12 tháng nhưng không có mẫuâm tính giữa khoảng thời gian đó).

– Nhiễm trùng kéo dài 6 tháng (ví dụ: ít nhất 2 mẫu dươngtính với cùng 1 mẫu HPV trong khoảng thời gian trên 6 tháng nhưng không có mẫuâm tính giữa khoảng thời gian đó).

Hiệu quả bảo vệ chống lại HPV-16/18 trên quần thể “chưaphơi nhiễm” với các tuýp HPV gây ung thư:

Hiệu quả phòng ngừa các bất thường tế bào do HPV-16/18 là 96,4% (CI: 86,3; 99,6).

Hiệu quả phòng ngừa nhiễm HPV-16/18 kéo dài ở 6 tháng là 97,9% (CI:87,8; 99,9) và tương ứng 12 tháng là 95,9% (CI: 74,7; 99,9).

Trong nghiên cứu HPV-001/007, các phụ nữ sau đó đã được đánh giá hiệu quả bảo vệ ở ít nhất 64 tháng sau tiêm liều vaccine đầu tiên. Mặc dù bằng chứng cho thấy vẫn tiếp tục có phơi nhiễm với HPV ở nhóm đối chứng nhưng không có bằng chứng nào cho thấy khả năng cần cảnh báo về hiệu quả bảo vệ ở nhóm tiêm vaccine.

Hiệu quả bảo vệ đối với HPV-16/18 trên “quần thể chung” bao gồm cả phụ nữ đang và đã lây nhiễm với HPV gây ung thư:

Tổng số 22% các đối tượng bao gồm cả bất thường về tế bào mức độ thấp và/hoặc có bằng chứng đã lây nhiễm với các tuýp HPV gây ung thư.

Các kết quả nghiên cứu về hiệu quả trên “quần thể chung” với các tiêu chuẩn về tiền sử trong nghiên cứu HPV-008 (số các đối tượng tiêm vaccine, ví dụ phụ nữ đã tiêm ít nhất 1 liều vaccine) được trình bày trong bảng sau:

* Trong 1 trường hợp có CIN1 (ở nhóm đối chứng) và 3 trường hợp có CIN2+ (2 trường hợp trong nhóm tiêm vaccine CervarixTMvà 1 trong nhóm đối chứng), các tuýp HPV gây ung thư được tìm thấy ở những tổn thương đồng thời với HPV-16 và HPV-18. Từ 1 trường hợp trên cho thấy rằng tuýp HPV gây tổn thương phải được xác định ở cả trong các tổn thương và ở ít nhất 1 trong 2 mẫu ở cổ tử cung ngay lúc đó, 4 trường hợp này đã bị loại ra khỏi phân tích kết quả về hiệu quả bảo vệ của vaccine.

Do sự phổ biến của các trường hợp CIN2+ trong nhóm đối chứng(14/20) xuất hiện sau tiêm liều đầu tiên nhưng trước liều thứ 3 nên sự vắng mặt của các trường hợp này trong nhóm tiêm vaccine đã bước đầu cho thấy hiệu quả bảo vệ của vaccine ngay cả khi chưa hoàn thành đầy đủ liệu trình tiêm chủng.

Hiệu quả bảo vệ đối với các bất thường về tế bào do tuýp HPV-16/18 gây nên là 82,2% (CI: 72,0; 89,2). 51% các trường hợp ASC-US có sự khởi phát sự lây nhiễm xảy ra trước khi hoàn thành liệu trình tiêm chủng. Hiệu quả bảo vệ đối với lây nhiễm HPV-16/18 kéo dài là 75,9% (CI: 47,7; 90,2) tại thời điểm 12 tháng. 93% các trường hợp có sự lây nhiễm khởi phát trước khi kết thúc liệu trình tiêm chủng đầy đủ.

Hiệu quả bảo vệ đối với lây nhiễm các tuýp HPV gây ung thư khác ngoài HPV-16/18: HPV-16 và HPV-18 không phải là nguyên nhân của tất cả các trường hợp ung thư cổ tử cung. Các tuýp HPV khác cũng có thể gây ra ung thư cổ tử cung. Trong những tuýp này, HPV-31 và HPV-45 chiếm phổ biến trên toàn cầu.

Ở “quần thể chưa phơi nhiễm” (trong nghiên cứu HPV-001/007), hiệu quả bảo vệ của vaccine là 53,5% (CI: 14,8; 75,6) đối với tuýp HPV-31 và 88% (CI: 60,5; 97,7) đối với tuýp HPV-45.

Ở “quần thể chung” (HPV-008), hiệu quả bảo vệ củavaccine tại thời điểm 6 tháng là 36,1% (CI: 0,5; 95,5) đối với tuýp HPV-31,59,9% (CI: 2,6; 85,2) đối với tuýp HPV-45. Khởi phát của đa số các trường hợpnày xuất hiện trước khi kết thúc liệu trình tiêm chủng đầy đủ (nhóm tiêmvaccine hoặc nhóm chứng).

Trong thử nghiệm HPV-008, hiệu quả bảo vệ của vaccine (tạithời điểm 12 tháng) đối với tất cả các tuýp HPV gây ung thư ngoại trừ HPV-16 vàHPV-18 là 27,1% (CI: 0,5; 46,8). 92% các trường hợp có khởi phát xảy ra trướckhi kết thúc liệu trình tiêm chủng. Hiệu quả bảo vệ có xu hướng đạt cao hơn ởphụ nữ đã nhận đủ các mũi tiêm chủng theo liệu trình trước khi lây nhiễm(65,1%, CI:<0,0; 92,3). Các số liệu này đã cho thấy CervarixTM cóthể bảo vệ các tuýp khác gây ung thư ngoài HPV-16 và HPV-18.

Hình thành miễn dịch sau khi tiêm vaccine: Kháng thểkháng HPV-16 và HPV-18 đã được xác định bằng kỹ thuật ELISA cho thấy có sựtương quan rõ rệt với thử nghiệm trung hòa (bao gồm cả các thử nghiệm virút doViện ung thư quốc gia liên bang Mỹ thực hiện). Sự sản sinh kháng thể trong huyếtthanh tại màng nhầy cổ tử cung đã được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng.

Đáp ứng miễn dịch sau khi tiêm 3 mũi CervarixTM đãđược tiến hành trên 5303 phụ nữ từ 10 đến 55 tuổi.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, 99,9% đối tượng huyết thanhâm tính đã có chuyển đổi huyết thanh đối với cả 2 loại HPV-16 và 18 sau khitiêm vaccine mũi thứ 3 một tháng. Hiệu giá trung bình nhân (GMT) kháng thể IgGcao ở các phụ nữ bị nhiễm HPV trước đó (nhiễm tự nhiên). Hiệu giá huyết thanhdương tính và âm tính sau tiêm vaccine của các đối tượng là tương đương nhau.

Đáp ứng miễn dịch ở phụ nữ từ 15 đến 25 tuổi Đáp ứng miễndịch chống lại HPV-16 và HPV-18 được đánh giá tại thời điểm 64 tháng sau tiêmvaccine mũi 1, trong nghiên cứu HPV-001/007 ở các phụ nữ từ 15 đến 25 tuổi tạithời điểm tiêm vaccine.

Hiệu giá trung bình nhân (GMT) IgG sinh ra sau tiêm vaccine đốivới cả 2 loại HPV-16 và HPV-18 đạt cao nhất vào tháng thứ 7 và sau đó giảm dầntừ tháng thứ 18 cho đến cuối cùng của quá trình theo dõi (tháng thứ 64). Ở thờiđiểm cuối của quá trình theo dõi, GMT đối với cả 2 HPV-16 và HPV-18 cao hơn ítnhất 11 lần so với hiệu giá quan sát được ở các phụ nữ đã bị nhiễm HPV trước đó(nhiễm tự nhiên).

Trong nghiên cứu 008 (“trên quần thể chung”), đáp ứngmiễn dịch ở tháng thứ 7 tương tự với đáp ứng miễn dịch quan sát được trongnghiên cứu HPV001/007 (“quần thể chưa phơi nhiễm”).

Trong 2 thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trên các nữ giớivà thanh thiếu niên từ 10-14 tuổi, tất cả các đối tượng nghiên cứu đều có chuyểnđổi huyết thanh đối với cả 2 tuýp HPV-16 và HPV-18 sau mũi tiêm thứ 3 (tháng thứ7) với GMT cao hơn ít nhất 2 lần so với các phụ nữ từ 15 đến 25 tuổi. Trong 1thử nghiệm lâm sàng được tiến hành ở các phụ nữ từ 26 đến 55 tuổi, tất cả các đốitượng nghiên cứu đều có huyết thanh dương tính đối với cả 2 tuýp HPV-16 vàHPV-18 sau mũi tiêm thứ 3 (tháng thứ 7), huyết thanh dương tính của cả 2 tuýpnày đều duy trì đến tháng thứ 18 với GMT ít nhất là vẫn ở mức như đã quan sátđược trong nghiên cứu hiệu quả lâu dài HPV 001/007.

Dựa trên các dữ liệu đáp ứng miễn dịch thu được ở các nữ giớitừ 10 đến 14 tuổi và từ 26 đến 55 tuổi, CervarixTM do vậy có hiệu quảtừ 10 tuổi trở lên đến 55 tuổi.

Đặc tính dược động học không yêu cầu đánh giá đối vớivaccine.

Dữ liệu phi lâm sàng với những nghiên cứu về an toàn dược, độctính với liều cấp tính và nhắc lại, dung nạp tại chỗ, độc tính trên phôi thaivà sau khi sinh (đến cuối giai đoạn bú mẹ) cho thấy không có sự nguy hại đặc biệtnào đối với người.

CervarixTM được chỉ định dùng cho nữ giới từ 10 tuổi trởlên đến 25 tuổi để phòng ngừa ung thư cổ tử cung (ung thư tế bào vảy và ung thưbiểu mô tuyến) bằng cách bảo vệ chống lại nhiễm mới và nhiễm dai dẳng, các bấtthường về tế bào bao gồm các tế bào vảy không điển hình (ASC-US) được xác địnhlà có ý nghĩa, khối u nội biểu mô cổ tử cung (CIN), CIN1 và tổn thương tiền ungthư (CIN 2+) gây ra bởi Papillomavirus ở người gây ung thư (HPV).

Thêm vào đó, CervarixTM được đánh giá là có hiệuquả bảo vệ chống lại các bệnh nhiễm trùng dai dẳng gây ra bởi HPV các tuýp gâyung thư khác ngoài tuýp HPV-16 và HPV-18.

Tiêm CervarixTM cho các đối tượng quá mẫn với bấtkỳ thành phần nào trong vaccine.

Tiến hành thực hành lâm sàng tốt trong tiêm chủng bằng cáchhỏi tiền sử y khoa (nhất là lần tiêm chủng trước đó và khả năng xuất hiện cáctác dụng không mong muốn) và thăm khám lâm sàng.

Cũng như các vaccine dạng tiêm khác, nên có sẵn các cácphương tiện theo dõi và điều trị thích hợp đề phòng hiện tượng phản vệ xuất hiệnsau tiêm chủng, mặc dù hiếm gặp.

Cũng như các vaccine khác, nên hoãn sử dụngvaccine CervarixTM ở những người đang sốt cao cấp tính. Tuy nhiên,khi có biểu hiện nhiễm khuẩn nhẹ như cảm thì không cần phải trì hoãn tiêm chủng.

Không được tiêm CervarixTM vào tĩnh mạch hoặctrong da. Chưa có dữ liệu nghiên cứu đối với việc tiêm vaccine này đường dướida.

Cũng như các vaccine tiêm bắp khác, nên sử dụng CervarixTM thậntrọng ở những người giảm tiểu cầu hoặc rối loạn đông máu do có thể xuất hiện chảymáu sau khi tiêm bắp.

Cũng như với bất kỳ vaccine nào khác, đáp ứng miễn dịch bảovệ có thể không được tạo ra ở toàn bộ các đối tượng được tiêm chủng. CervarixTM làmột vaccine dự phòng. Nó không phòng chống được các tổn thương liên quan đếnHPV đã hiện diện ngay tại thời điểm tiêm vaccine. Không phải tất cả ung thử cổtử cung đều do HPV-16 và HVP-18 gây ra. Các tuýp HPV gây ung thư khác cũng cóthể gây ung thư cổ tử cung. Việc tiêm chủng có thể không phòng ngừa được nhiễmHPV và các biểu hiện lâm sàng liên quan do các tuýp gây ung thư khác không phảiHPV-16 và HPV-18 gây ra.

Tiêm chủng là phương pháp dự phòng đầu tiên và nó không thaythế cho biện pháp sàng lọc định kỳ (phương pháp dự phòng thứ 2) cũng như các cảnhbáo lây nhiễm HPV và các bệnh lây truyền qua đường tình dục.

Chưa có dữ liệu về việc dùngvaccine CervarixTM cho những bệnh nhân suy giảm miễn dịch như bệnhnhân nhiễm HIV hoặc bệnh nhân đang điều trị các thuốc ức chế miễn dịch. Đối vớinhững bệnh nhân này có thể không đạt được đáp ứng miễn dịch như mong muốn saukhi tiêm chủng.

Khoảng thời gian bảo vệ chưa được thiết lập. Hiệu quả bảo vệđã được đánh giá là có thể duy trì ít nhất 5,5 năm sau liều tiêm chủng đầutiên. Các nghiên cứu dài hạn đang tiếp tục xác định khoảng thời gian bảo vệ.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưatiến hành nghiên cứu điều tra ảnh hưởng của CervarixTM đến việc láixe hoặc khả năng vận hành máy móc.

Chưa tiến hành các nghiên cứu đặc hiệu trên phụ nữ có thai.Trong chương trình phát triển lâm sàng trước khi đăng ký lưu hành, các trường hợpcó thai đã được báo cáo. Các số liệu này chưa đầy đủ để khuyến cáo sử dụngCervarixTM trongthai kỳ. Do vậy, việc tiêm phòng vaccine nên hoãn cho đến khi hoàn toàn kếtthúc thai kỳ.

Ảnh hưởng của CervarixTM đến sự sống và phát triểncủa phôi thai, trước và sau sinh đã được đánh giá trên chuột nhắt. Những nghiêncứu trên động vật đó không cho thấy ảnh hưởng bất lợi trực tiếp hoặc gián tiếpđến khả năng sinh sản, thai kỳ, sự phát triển của phôi/bào thai, quá trình sinhđẻ hoặc sự phát triển sau khi sinh.

Ảnh hưởng của CervarixTM đối với trẻ đang bú mẹkhi tiêm CervarixTM cho mẹ của chúng chưa được nghiên cứu trên lâmsàng.

Chỉ nên sử dụng CervarixTM trong thời gian cho conbú khi thật sự cần thiết và khi lợi ích vượt trội nguy cơ có thể xảy ra.

Các dữ liệu huyết thanh học cho thấy kháng thể kháng HPV-16và HPV-18 được truyền qua sữa trong thời kỳ cho con bú ở chuột nhắt. Tuy nhiên,vẫn chưa biết liệu kháng thể tạo thành sau tiêm chủng có được bài tiết qua sữangười hay không.

Sử dụng đồng thời với các vaccine khác: Chưa có dữ liệuvề việc sử dụng đồng thời CervarixTM với các vaccine khác. NếutiêmCervarixTM cùng lúc với các vaccine dạng tiêm khác thì nên tiêm tại nhữngvị trí khác nhau.

Sử dụng đồng thời với các biện pháp tránh thai nội tiết tố: Trongcác nghiên cứu về hiệu quả trên lâm sàng, có xấp xỉ 60% các phụ nữ được tiêmvaccine CervarixTM đã sử dụng các biện pháp tránh thai nội tiết tố.Không có bằng chứng nào cho thấy các biện pháp tránh thai nội tiết tố có ảnh hưởngđến hiệu quả của CervarixTM.

Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế miễn dịch hệ thống: Cũngnhư các vaccine khác, có thể không đạt được đáp ứng miễn dịch đầy đủ ở những bệnhnhân đang sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, đã có xấp xỉ 45000 liềuvaccine CervarixTM được tiêm cho khoảng 16000 phụ nữ từ 10-68 tuổi.Các đối tượng này cũng được đánh giá về tính an toàn sau tiêm vaccine.

Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất được quan sát thấysau tiêm chủng là đau tại chỗ tiêm với tỷ lệ là 78% trong tổng số các liềutiêm. Phần lớn các tác dụng không mong muốn xảy ra ở mức độ nhẹ đến trung bìnhvà không kéo dài.          Các tácdụng không mong muốn được cho là có khả năng liên quan đến việc tiêm chủng đượcliệt kê theo tần suất.

Tần suất được báo cáo như sau: Rất phổ biến (#1/10), Phổbiến (#1/100 đến <1/10), Không phổ biến (#1/1.000 đến<1/100),Hiếm (#1/10.000 đến <1/1.000).

– Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: Không phổ biến: nhiễmkhuẩn đường hô hấp trên.

– Rối loạn hệ thần kinh: Rất phổ biến: đau đầu, Khôngphổ biến: hoa mắt chóng mặt.

– Rối loạn đường tiêu hóa: Phổ biến: rối loạn đườngtiêu hóa bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau bụng.

– Rối loạn da và mô dưới da: Phổ biến: ngứa, phátban, mày đay.

– Rối loạn cơ vân, mô liên kết và xương: Rất phổ biến: đaucơ, Phổ biến: đau khớp.

– Rối loạn toàn thân và tại chỗ tiêm: Rất phổ biến: phảnứng tại chỗ tiêm bao gồm đau, đỏ, sưng, mệt mỏi; Phổ biến: sốt (#38oC);Không phổ biến: phản ứng tại chỗ khác bao gồm chai cứng, tê.

– Liệu trình tiêm chủng cơ bản bao gồm 3 mũi.

– Liệu trình tiêm chủng được khuyến cáo là 0, 1 và 6 tháng;0,5 ml/1 liều tiêm chủng.

– Nếu việc linh động trong quá trình tiêm chủng là cần thiếtthì liều thứ 2 có thể được tiêm vào giữa 1 và 2,5 tháng sau mũi tiêm thứ nhất.

– Chưa đánh giá được sự cần thiết của liều tiêm nhắc lại.CervarixTM tiêm bắp vào vùng cơ delta.

Chưa có các nghiên cứu về tính tương thích, không trộn lẫnvaccine này với các sinh phẩm y tế khác.

Hiện chưa có dữ liệu đầy đủ.

Bảo quản trong tủ lạnh (20C-80C). Không đông đá. Giữ nguyêntrong hộp để tránh ánh sáng.

Trong trường hợp bảo quản tạm thời bên ngoài tủ lạnh, dữ liệunghiên cứu cho thấy vaccine ổn định trong khoảng 01 tuần ở 370C. Dữ liệu nàykhông khuyến cáo dùng làm nhiệt độ bảo quản.